Um modelo de aprendizado profundo identifica uma nova droga poderosa que pode matar algumas bactérias resistentes a antibióticos.

Usando um algoritmo de aprendizado de máquina, os pesquisadores do MIT identificaram um novo composto antibiótico poderoso. Em testes de laboratório, a droga matou muitas das bactérias causadoras de doenças mais problemáticas do mundo, incluindo algumas cepas que são resistentes a todos os antibióticos conhecidos. Ele também eliminou infecções em dois modelos diferentes de mouse.

O modelo de computador, que pode examinar mais de cem milhões de compostos químicos em questão de dias, é projetado para selecionar antibióticos em potencial que matam bactérias usando mecanismos diferentes dos das drogas existentes.

“Queríamos desenvolver uma plataforma que nos permitisse aproveitar o poder da inteligência artificial para inaugurar uma nova era de descoberta de medicamentos antibióticos”, disse James Collins, o professor Termeer de Engenharia Médica e Ciência no Instituto de Engenharia Médica e Ciência do MIT (IMES) e Departamento de Engenharia Biológica. “Nossa abordagem revelou esta incrível molécula que é indiscutivelmente um dos antibióticos mais poderosos que foram descobertos.”

Em seu novo estudo, os pesquisadores também identificaram vários outros candidatos a antibióticos promissores, que planejam testar mais. Eles acreditam que o modelo também pode ser usado para projetar novos medicamentos, com base no que aprendeu sobre as estruturas químicas que permitem aos medicamentos matar bactérias.

“O modelo de aprendizado de máquina pode explorar, in silico, grandes espaços químicos que podem ser proibitivamente caros para abordagens experimentais tradicionais”, diz Regina Barzilay, professora de Engenharia Elétrica e Ciência da Computação da Delta Eletrônica no Laboratório de Ciência da Computação e Inteligência Artificial do MIT (CSAIL) .

Barzilay e Collins, que são co-líderes do corpo docente da Clínica Abdul Latif Jameel do MIT para Aprendizado de Máquina em Saúde (J-Clinic), são os autores seniores do estudo, que aparece hoje na Cell . O primeiro autor do artigo é Jonathan Stokes, pós-doutorando no MIT e no Broad Institute of MIT e Harvard.

Um novo pipeline

Nas últimas décadas, poucos antibióticos novos foram desenvolvidos, e a maioria desses antibióticos recém-aprovados são variantes ligeiramente diferentes dos medicamentos existentes. Os métodos atuais de triagem de novos antibióticos costumam ser proibitivamente caros, exigem um investimento de tempo significativo e geralmente se limitam a um espectro estreito de diversidade química.

“Estamos enfrentando uma crise crescente em torno da resistência aos antibióticos, e esta situação está sendo gerada por um número crescente de patógenos que se tornam resistentes aos antibióticos existentes e por um fluxo anêmico nas indústrias de biotecnologia e farmacêutica para novos antibióticos”, disse Collins.

Para tentar encontrar compostos completamente novos, ele se juntou a Barzilay, o professor Tommi Jaakkola e seus alunos Kevin Yang, Kyle Swanson e Wengong Jin, que desenvolveram anteriormente modelos de computador de aprendizado de máquina que podem ser treinados para analisar as estruturas moleculares de compostos e correlacioná-los com características particulares, como a capacidade de matar bactérias.

A ideia de usar modelos de computador preditivos para triagem “in silico” não é nova, mas até agora, esses modelos não eram suficientemente precisos para transformar a descoberta de drogas. Anteriormente, as moléculas eram representadas como vetores que refletem a presença ou ausência de certos grupos químicos. No entanto, as novas redes neurais podem aprender essas representações automaticamente, mapeando moléculas em vetores contínuos que são subsequentemente usados ​​para prever suas propriedades.

Nesse caso, os pesquisadores projetaram seu modelo para procurar características químicas que tornam as moléculas eficazes para matar E. coli . Para isso, eles treinaram o modelo em cerca de 2.500 moléculas, incluindo cerca de 1.700 medicamentos aprovados pelo FDA e um conjunto de 800 produtos naturais com estruturas diversas e uma ampla gama de bioatividades.

Assim que o modelo foi treinado, os pesquisadores o testaram no Drug Repurposing Hub do Broad Institute, uma biblioteca de cerca de 6.000 compostos. O modelo escolheu uma molécula que deveria ter uma forte atividade antibacteriana e uma estrutura química diferente de qualquer antibiótico existente. Usando um modelo de aprendizado de máquina diferente, os pesquisadores também mostraram que essa molécula provavelmente teria baixa toxicidade para as células humanas.

Esta molécula, que os pesquisadores decidiram chamar de halicina, em homenagem ao sistema fictício de inteligência artificial de “2001: Uma Odisséia no Espaço”, foi investigada anteriormente como possível droga para diabetes. Os pesquisadores o testaram contra dezenas de cepas bacterianas isoladas de pacientes e cultivadas em placas de laboratório e descobriram que ele foi capaz de matar muitos que são resistentes ao tratamento, incluindo Clostridium difficile , Acinetobacter baumannii e Mycobacterium tuberculosis . A droga funcionou contra todas as espécies testadas, com exceção de Pseudomonas aeruginosa , um patógeno pulmonar de difícil tratamento.

Para testar a eficácia do halicin em animais vivos, os pesquisadores usaram-no para tratar camundongos infectados com A. baumannii , uma bactéria que infectou muitos soldados americanos estacionados no Iraque e no Afeganistão. A cepa de A. baumannii que eles usaram é resistente a todos os antibióticos conhecidos, mas a aplicação de uma pomada contendo halicina eliminou completamente as infecções em 24 horas.

Estudos preliminares sugerem que a halicina mata as bactérias ao interromper sua capacidade de manter um gradiente eletroquímico em suas membranas celulares. Esse gradiente é necessário, entre outras funções, para produzir ATP (moléculas que as células usam para armazenar energia), portanto, se o gradiente quebrar, as células morrem. Esse tipo de mecanismo de morte pode ser difícil para as bactérias desenvolverem resistência, dizem os pesquisadores.

“Quando você está lidando com uma molécula que provavelmente se associa a componentes da membrana, uma célula não pode necessariamente adquirir uma única mutação ou algumas mutações para alterar a química da membrana externa. Mutações como essa tendem a ser muito mais complexas para adquirir evolutivamente “, diz Stokes.

Neste estudo, os pesquisadores descobriram que E. coli não desenvolveu qualquer resistência ao halicin durante um período de tratamento de 30 dias. Em contraste, a bactéria começou a desenvolver resistência ao antibiótico ciprofloxacina dentro de um a três dias e, após 30 dias, a bactéria era cerca de 200 vezes mais resistente à ciprofloxacina do que no início do experimento.

Os pesquisadores planejam prosseguir com os estudos do halicin, trabalhando com uma empresa farmacêutica ou organização sem fins lucrativos, na esperança de desenvolvê-lo para uso em humanos.

Moléculas otimizadas

Depois de identificar o halicin, os pesquisadores também usaram seu modelo para examinar mais de 100 milhões de moléculas selecionadas do banco de dados ZINC15, uma coleção online de cerca de 1,5 bilhão de compostos químicos. Essa triagem, que levou apenas três dias, identificou 23 candidatos que eram estruturalmente diferentes dos antibióticos existentes e que não eram tóxicos para as células humanas.

Em testes de laboratório contra cinco espécies de bactérias, os pesquisadores descobriram que oito das moléculas apresentavam atividade antibacteriana e duas eram particularmente poderosas. Os pesquisadores agora planejam testar ainda mais essas moléculas e também examinar mais do banco de dados ZINC15.

Os pesquisadores também planejam usar seu modelo para projetar novos antibióticos e otimizar as moléculas existentes. Por exemplo, eles poderiam treinar o modelo para adicionar recursos que fariam um determinado antibiótico ter como alvo apenas certas bactérias, impedindo-o de matar bactérias benéficas no trato digestivo de um paciente.

“Este trabalho inovador significa uma mudança de paradigma na descoberta de antibióticos e, na verdade, na descoberta de medicamentos em geral”, disse Roy Kishony, professor de biologia e ciência da computação no Technion (Instituto de Tecnologia de Israel), que não esteve envolvido no estudo. “Além das telas de sílica, essa abordagem permitirá o uso de aprendizado profundo em todos os estágios do desenvolvimento de antibióticos, desde a descoberta até a eficácia e toxicidade aprimoradas por meio de modificações de medicamentos e química medicinal.”

Fonte: Big Think

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