Um novo estudo sugere que o medicamento contra a malária hidroxicloroquina inibe as vias que conduzem à resistência ao agente quimioterápico cisplatina em cânceres de cabeça e pescoço e restaura os efeitos de morte tumoral da cisplatina em modelos animais.

As descobertas, publicadas hoje na revista Proceedings of the National Academy of Sciences pelos cientistas da Universidade de Pittsburgh e da UPMC, abrem caminho para um ensaio clínico que combina cisplatina e hidroxicloroquina para tratar cânceres de cabeça e pescoço resistentes à quimioterapia.

“Ao cuidar de pacientes com câncer de cabeça e pescoço, muitas vezes vejo a quimioterapia falhar. A cisplatina é uma droga de quimioterapia muito importante, mas a resistência do tumor à cisplatina é um grande problema”, disse o coautor sênior Umamaheswar Duvvuri, MD, Ph.D., cirurgião de cabeça e pescoço do UPMC Hillman Cancer Center e professor de otorrinolaringologia na Pitt’s School . de Medicina . “Meu laboratório está interessado em entender os mecanismos de resistência para que possamos encontrar melhores maneiras de tratar esses pacientes.”

Pesquisas anteriores mostraram que uma proteína chamada TMEM16A está ligada à resistência à cisplatina em tumores de pacientes. A superexpressão dessa proteína, que ocorre em cerca de 30% dos cânceres de cabeça e pescoço, também está associada à diminuição da sobrevida.

TMEM16A pertence a um grupo de proteínas chamadas canais iônicos. Abrangendo o envelope externo da célula, essas proteínas fornecem uma passagem para os íons cloreto, que regulam a ativação muscular e nervosa e o transporte de sal e água. Como o transporte prejudicado de cloreto está normalmente associado a doenças neurológicas e renais, como epilepsia, fibrose cística e cálculos renais, Duvvuri ficou surpreso com a ligação entre TMEM16A e câncer.

“Sempre foi um enigma o motivo pelo qual um canal iônico é regulado positivamente no câncer”, disse ele. “Esta pesquisa fornece pistas importantes para resolver esse quebra-cabeça.”

O novo estudo sugere que TMEM16A promove a expulsão de cisplatina em compartimentos celulares chamados lisossomos. Em uma célula saudável, os lisossomos atuam como um sistema de reciclagem e descarte de resíduos, quebrando moléculas para reutilização e expelindo detritos celulares.

Em tumores que superexpressam TMEM16A, essa proteína conduz uma nova via de sinalização, aumentando a produção de lisossomos, que sequestram e expulsam a cisplatina da célula, de acordo com o primeiro autor Avani Vyas, Ph.D., associado de pós-doutorado em Pitt.

“Nós mostramos que as células cancerosas têm um mecanismo ativo para descartar drogas quimioterápicas”, acrescentou o co-autor sênior Kirill Kiselyov, Ph.D., professor associado de ciências biológicas em Pitt. “Depois de dissecar esse processo em um nível fundamental e identificar o TMEM16A como um nó crítico, o próximo passo foi testar se a interrupção desse processo com hidroxicloroquina poderia ter potencial translacional”.

A hidroxicloroquina é um agente antimalárico que inibe a função lisossomal. Para avaliar seu potencial para tratar cânceres resistentes à cisplatina, a equipe primeiro implantou células cancerosas humanas na membrana que envolve o embrião em ovos de galinha fertilizados.

Eles descobriram que os ovos tratados com hidroxicloroquina e cisplatina tiveram maior morte de células tumorais do que aqueles tratados apenas com cisplatina.

Da mesma forma, em camundongos com tumores derivados de células cancerígenas humanas resistentes à cisplatina, a combinação de hidroxicloroquina e cisplatina retardou o crescimento do tumor mais do que qualquer composto sozinho.

“Esses experimentos sugerem que a hidroxicloroquina tem um efeito sinérgico com a cisplatina”, explicou Duvvuri. “Isso é relevante para os pacientes porque o reaproveitamento da hidroxicloroquina, que é um medicamento existente, nos permitirá traduzir essas descobertas para a clínica muito mais rápido do que poderíamos com um novo composto”.

Os pesquisadores agora estão projetando um ensaio clínico de fase II para tratar pacientes com câncer de cabeça e pescoço com uma combinação de hidroxicloroquina e cisplatina.

Outros autores que contribuíram para este estudo foram Roberto Gomez-Casal, MS, Jonathan Pacheco, Ph.D., e Gerald RV Hammond, Ph.D., todos de Pitt; Silvia Cruz-Rangel, Ph.D., de Pitt e UPMC; Hugo Villanueva, Ph.D., Baylor College of Medicine ; Andrew G. Sikora, MD, Ph.D., da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center ; e Pavithra Rajagopalan, Ph.D., e Devraj Basu, MD, Ph.D., ambos da Universidade da Pensilvânia .

Esta pesquisa foi apoiada pelo Departamento de Assuntos de Veteranos (IO1-002345), Institutos Nacionais de Saúde (RO1-DE028343), Fundação da Família Myers, Fundação PNC e Fundação Eye & Ear.

DOI 10.1073/pnas.2100670119

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