Com base em suas descobertas anteriores, cientistas do grupo de Imunofarmacologia e Interactômica do Departamento de Infecção e Imunidade do Instituto de Saúde de Luxemburgo (LIH), em colaboração com o Centro de Descoberta de Medicamentos da RTI International (RTI), uma pesquisa sem fins lucrativos instituto, demonstraram que a conolidina, um analgésico natural derivado da flor do cata-vento e tradicionalmente usado na medicina chinesa, interage com o recém-identificado receptor opioide ACKR3 / CXCR7 que regula os peptídeos opioides produzidos naturalmente no cérebro.

Os pesquisadores também desenvolveram um análogo sintético da conolidina, RTI-5152-12, que exibe uma atividade ainda maior no receptor.

Essas descobertas, publicadas em 3 de junho na prestigiosa revista internacional Signal Transduction and Targeted Therapy , aumentam ainda mais a compreensão da regulação da dor e abrem caminhos terapêuticos alternativos para o tratamento da dor crônica.

Os peptídeos opióides são pequenas proteínas que medeiam o alívio da dor e as emoções, incluindo euforia, ansiedade, estresse e depressão, interagindo com quatro receptores clássicos (“interruptores moleculares”) no cérebro. O Dr. Andy Chevigné, chefe de Imunofarmacologia e Interactomics, e sua equipe haviam identificado anteriormente o receptor de quimiocina ACKR3 como um novo quinto receptor opioide atípico, com alta afinidade para vários opioides naturais.

O ACKR3 funciona como um ‘necrófago’ que ‘captura’ os opióides secretados e os impede de se ligarem aos receptores clássicos, diminuindo assim a sua atividade analgésica e agindo como um regulador do sistema opióide.

No estudo atual, os pesquisadores identificaram o ACKR3 como o alvo mais responsivo para a conolidina, um alcalóide com propriedades analgésicas, por meio da triagem de mais de 240 receptores quanto à sua capacidade de serem ativados ou inibidos por essa molécula.

“Confirmamos que a conolidina se liga ao receptor opioide recém-identificado ACKR3, embora não mostre afinidade para os outros quatro receptores opioides clássicos. Ao fazer isso, a conolidina bloqueia o ACKR3 e evita que ele aprisione os opioides secretados naturalmente, o que, por sua vez, aumenta sua disponibilidade para interagir com os receptores clássicos. Acreditamos que este mecanismo molecular está na base dos efeitos benéficos deste medicamento tradicionalmente usado no alívio da dor ”, disse a Dra. Martyna Szpakowska, primeira autora da publicação e cientista do grupo LIH Immuno-Pharmacology and Interactomics.

Paralelamente à caracterização da interação entre conolidina e ACKR3, as duas equipes deram um passo além. Os cientistas desenvolveram uma variante modificada da conolidina – que eles chamaram de “RTI-5152-12” – que se liga exclusivamente ao ACKR3 com uma afinidade ainda maior.

Como o LIH383, um composto patenteado desenvolvido anteriormente pelo Dr. Andy Chevigné e sua equipe, o RTI-5152-12 é postulado para aumentar os níveis de peptídeos opioides que se ligam aos receptores opioides clássicos no cérebro, resultando em atividade analgésica aumentada.

As equipes de pesquisa do LIH-RTI estabeleceram um acordo de colaboração e apresentaram um pedido de patente conjunto em dezembro de 2020.

“A descoberta do ACKR3 como um alvo da conolidina enfatiza ainda mais o papel desse receptor recém-descoberto na modulação do sistema opioide e, conseqüentemente, na regulação da nossa percepção da dor”, disse o Dr. Chevigné, autor correspondente da publicação e líder do Grupo LIH Immuno-Pharmacology and Interactomics.

“Nossas descobertas também podem significar que a conolidina, e potencialmente também seus análogos sintéticos, podem trazer uma nova esperança para o tratamento da dor crônica e da depressão, particularmente devido ao fato de que a conolidina foi relatada para desencadear menos efeitos colaterais prejudiciais – ou seja, dependência, tolerância e problemas respiratórios – associados a drogas opióides comumente usadas, como morfina e fentanil ”.

“Nosso trabalho poderia, portanto, estabelecer as bases para o desenvolvimento de uma nova classe de medicamentos com mecanismo de ação alternativo, contribuindo assim para enfrentar a crise de saúde pública ligada ao uso indevido e crescente dependência de drogas opióides”, disse o Dr. Ojas Namjoshi, co-autor da publicação e cientista-chefe do estudo na RTI.

“Mais uma vez, aproveitamos as descobertas de nossa excelente pesquisa fundamental e as traduzimos em aplicações com o potencial de melhorar de forma tangível os resultados clínicos para os pacientes”, disse o Prof Markus Ollert, Diretor do Departamento de Infecção e Imunidade da LIH.

Fonte: LIH

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